Leucemia linfoblástica aguda (LLA) é o câncer pediátrico mais comum; também afeta adultos de todas as idades.
A transformação maligna e a proliferação não controlada de uma célula progenitora hematopoiética de longa vida anormalmente diferenciada, resultam em alto número de blastos circulantes, substituição da medula normal por células malignas e potencial para infiltração leucêmica no SNC e testículos.
Os sintomas são fadiga, palidez, infecção, dor óssea, sintomas do SNC (p. ex., cefaleia) hematoma fácil e sangramento.
O exame do esfregaço do sangue periférico e da medula óssea fornece, em geral, o diagnóstico.
O tratamento tipicamente inclui uma combinação quimioterápica para alcançar a remissão, quimioterapia intratecal, quimioterapia e/ou corticosteróides para profilaxia do SNC e, às vezes, irradiação cerebral para infiltração leucêmica intracerebral, quimioterapia de consolidação com ou sem transplante das células-tronco e manutenção da quimioterapia por até 3 anos para evitar recidiva.
Fisiopatologia
Semelhante à leucemia mieloide aguda (LMA), a causa da leucemia linfoblástica é uma série de aberrações genéticas adquiridas. A malignização costuma ocorrer nas células-tronco pluripotentes, embora, de vez em quando, ocorra na célula-tronco diferenciada com capacidade mais limitada de autorrenovação. Proliferação anormal, expansão clonal, diferenciação aberrante e diminuição de apoptose (morte celular programada) levam à substituição dos elementos sanguíneos normais por células malignas.
Classificação
Na leucemia linfoblástica aguda, as neoplasias linfoides precursoras são amplamente categorizadas com base na linhagem em:
- Leucemia linfoblástica B/linfoma (B-LLA/LBL)
- Leucemia linfoblástica T/linfoma (T-LLA/LBL)
A doença pode se manifestar como leucemia quando as células neoplásicas (linfoblastos) envolvem sangue e medula óssea (definido como > 20% de blastos de medula óssea) ou como linfoma quando os blastos se infiltram principalmente no tecido extramedular.
Sinais e sintomas
Os sinais e sintomas da leucemia linfoblástica aguda podem se manifestar desde apenas alguns dias até semanas antes do diagnóstico.
Os sintomas iniciais mais comuns são decorrentes da hematopoiese alterada, com consequente:
- Anemia
- Trombocitopenia
- Granulocitopenia
Anemia pode se manifestar com fadiga, fraqueza, palidez, mal-estar, dispneia aos esforços, taquicardia e dor torácica aos esforços.
Trombocitopenia pode causar sangramento de mucosas, hematomas que ocorrem com facilidade, petéquias/púrpura, epistaxe, gengivas com sangramento e sangramento menstrual intenso. Hematúria e sangramento GI não são comuns. Os pacientes podem apresentar hemorragia espontânea, incluindo hematomas intracranianos ou intra-abdominais.
Granulocitopenia ou neutropenia pode levar a alto risco de infecções, incluindo aquelas de etiologia bacteriana, fúngica e viral. Os pacientes podem apresentar febre e infecção grave e/ou recorrente.
Infiltração de órgãos por células leucêmicas resulta em aumento do fígado, baço e linfonodos. A infiltração periosteal e da medula óssea pode causar dores ósseas e nas articulações, em especial nas crianças com LLA.
A penetração no SNC e a infiltração meníngea são comuns e podem resultar em paralisia de nervos cranianos, cefaleia, sintomas visuais ou auditivos, estado mental alterado e ataque isquêmico transitório/acidente vascular encefálico.
Diagnóstico
- Hemograma e esfregaço sanguíneo periférico
- Exame da medula óssea
- Exames histoquímicos, citogenética e imunofenotipagem
Realiza-se o diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda quando os blastócitos de origem linfoide são ≥ 20% das células nucleadas da medula óssea ou ≥ 20% das células não eritroides quando o componente eritroide é > 50%.
Se as amostras da medula óssea forem insuficientes ou não estiverem disponíveis, pode-se fazer o diagnóstico pelos mesmos critérios usando uma amostra de sangue periférico.
A anemia aplásica, as infecções virais, como a mononucleose infecciosa, e as deficiências de vitamina B12 e folato devem ser consideradas no diagnóstico diferencial da pancitopenia grave.
As Reações leucemoides [leucocitose granulocítica acentuada (i. e., leucócitos > 50,000/mcL) produzida pela medula óssea normal] à doença infecciosa nunca se manifestam com contagens altas de blastos. Ao contrário da LMA, nunca há bastonetes de Auer (inclusões azofílicas lineares no citoplasma dos blastócitos) na leucemia linfoblástica aguda.
Realiza-se rotineiramente exame da medula óssea (broncoaspiração e biópsia por agulha). Os blastócitos na medula óssea estão classicamente entre 25 e 95%.
Exames histoquímicos, citogenéticos, imunofenotipagem ajudam a distinguir os blastos da LLA daqueles da LMA ou de outros processos da doença. Exames histoquímicos incluem coloração para transferase desoxinucleotidil terminal (TdT), que é positiva em células de origem linfoide. A detecção de marcadores imunofenotípicos específicos, como CD3 (para células linfoides originários de linfócitos T) e CD19, CD20 e CD22 (para células linfoides originárias de linfócitos B) é essencial na classificação das leucemias agudas. Anormalidades citogenéticas comuns na LLA incluem t (9; 22) em adultos e t (12; 21) e alta hiperdiploidia em crianças .
Tratamento
- Quimioterapia sistêmica
- Quimioterapia do SNC profilática e às vezes radioterapia do SNC
- Para LLA Ph +, também um inibidor da tirosina quinase
- Cuidados de suporte
- Às vezes, imunoterapia, terapia direcionada, transplante de células-tronco e/ou radioterapia
O tratamento da leucemia linfoblástica aguda recém-diagnosticada geralmente consiste em 3 a 4 ciclos de blocos de quimioterapia resistente não cruzada nos primeiros 9 a 12 meses, seguidos por 2,5 a 3 anos de quimioterapia de manutenção.
Quimioterapia
As 4 fases gerais da quimioterapia para leucemia linfoblástica aguda incluem:
- Indução da remissão
- Consolidação pós-remissão
- Manutenção e intensificação temporárias
- Manutenção
O objetivo do tratamento de indução é a remissão completa, definida como < 5% de blastócitos na medula óssea, uma contagem absoluta de neutrófilos > 1000/mcL, uma contagem de plaquetas > 100.000/mcL e não necessidade de transfusão de sangue.
Em pacientes com remissão completa, uma doença residual baixa mensurável (também conhecida como doença residual mínima ou DRM) é o fator prognóstico mais importante.
A doença residual mensurável ou mínima é uma doença microscópica que não é detectada por exames convencionais, mas pode ser medida por exames mais sensíveis. Define-se doença residual mensurável baixa (negatividade para DRM) de forma variável (de acordo com o exame utilizado) como < 0,01 a 0,1% de células leucêmicas na medula óssea
Componentes da terapia de indução incluem:
- Um corticosteroide em alta dose (p. ex., dexametasona, prednisona)
- Uma antraciclina (p. ex., daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina)
- Vincristina
Alguns regimes usam um corticosteroide para reduzir a carga da doença antes da indução intensiva.
Em adultos mais jovens, um regime que inclua asparaginase e/ou ciclofosfamida para indução, semelhante aos protocolos de tratamento usados em crianças, pode aumentar as taxas de resposta e alcançar uma doença residual mínima indetectável.
Se a remissão completa não é alcançada após a indução, alguns regimes recomendam um segundo curso de indução para tentar fazer com que mais pacientes alcancem a remissão completa antes da consolidação.
Para pacientes com LLA positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph+), pode-se acrescentar um inibidor da tirosina quinase (p. ex., imatinibe, dasatinibe) ao regime medicamentoso. Para pacientes com leucemia linfoblástica B positiva para CD20, pode-se acrescentar o rituximabe.
O objetivo da consolidação é prevenir um novo crescimento leucêmico. A terapia de consolidação geralmente dura alguns meses e combina cursos específicos do regime de fármacos sem reatividade cruzada que têm diferentes mecanismos de ação. Para adultos com LLA Ph+, recomenda-se transplante alogênico de células-tronco como a terapia de consolidação.
Utilizam-se manutenção temporária e terapia de intensificação tardia/retardada após a terapia de consolidação. Essas fases da terapia incorporam uma variedade de agentes quimioterapêuticos com doses e cronogramas diferentes que são menos intensos do que a indução e consolidação.
A maioria dos regimes inclui terapia de manutenção com vincristina semanal, metotrexato semanal, mercaptopurina diária e 5 dias/mês de corticosteroide. A duração da terapia geralmente é 2½ a 3 anos.
A profilaxia do SNC começa durante a indução e continua ao longo de todas as fases do tratamento. Como os linfoblastos geralmente se infiltram no líquido cerebrospinal e nas meninges, todos os regimes incluem profilaxia do SNC e tratamento com metotrexato, citarabina e hidrocortisona intratecal em combinação ou como monoterapia. Altas doses de metotrexato sistêmico e/ou citarabina penetram no SNC, proporcionando profilaxia extra do SNC se os regimes incluírem esses fármacos.
A irradiação dos pares cranianos ou de todo o cérebro costumava ser feita para pacientes de alto risco com doença do SNC (p. ex., alta contagem de leucócitos, DHL sérica alta, fenótipo de células B), mas tem sido usada com menos frequência atualmente.
Pacientes clinicamente frágeis com LLA
Cerca de um terço dos pacientes com leucemia linfoblástica aguda são idosos (> 65 anos). A probabilidade de pacientes idosos com LLA é maior se houver LLA de precursores de linfócitos B e apresentam maior risco e citogenética mais complexa, incluindo doença positiva para cromossomo Filadélfia (Ph +) ou com t (v; 11q23) MLL (KMT2A) rearranjado.
Alguns, mas não todos, pacientes idosos são capazes de tolerar a terapia de indução padrão. Os regimes de tratamento subsequentes (profilaxia do SNC, consolidação ou intensificação pós-remissão e manutenção) dependem das comorbidades e do status de desempenho de cada paciente.
Por exemplo, pode-se submeter pacientes idosos com várias comorbidades e baixo status de desempenho à terapia de indução mais suave sem consolidação ou manutenção. Em pacientes idosos com LLA Ph+, inibidores de tirosina quinase (p. ex., imatinibe, dasatinibe) mais corticosteroides administrados com quimioterapia de baixa intensidade ou sem quimioterapia resultaram em 95 a 100% de taxa de remissão completa, com 45 a 50% de sobrevida livre de recidiva em 2 anos e cerca de 70% de sobrevida geral em 2 anos.
Para pacientes idosos com LLA que estão na primeira remissão completa, transplante de células-tronco hematopoiéticas, do tipo não mieloablativo ou alogênico em intensidade reduzida, é uma opção.
A imunoterapia com fármacos-alvo utilizada para o tratamento da LLA recidivada ou refratária é cada vez mais utilizada no tratamento de pacientes idosos com LLA em ensaios clínicos ou na prática clínica.
Em pacientes idosos com LLA provavelmente a tolerância à asparaginase é pior do que em pacientes mais jovens.
LLA recidivada ou refratária
As células leucêmicas podem reaparecer na medula óssea, no sistema nervoso central, nos testículos ou em outros locais. A recidiva na medula óssea é particularmente perigosa. Embora um novo ciclo de quimioterapia possa induzir uma segunda remissão na maioria das crianças e cerca de um terço dos adultos, as remissões subsequentes tendem a ser breves. A quimioterapia faz com que apenas alguns pacientes com recidiva precoce de câncer da medula óssea alcancem a cura ou remissões secundárias prolongadas livres da doença.
Novas estratégias imunoterápicas mostram resultados impressionantes na LLA recidivante e/ou refratária. Os anticorpos, como o blinatumomabe, que aproximam muito as células T dos blastos leucêmicos, demonstram atividade na LLA recidivante. As células T (CAR-T) do receptor quimérico de antígeno, modificadas ou geradas a partir das células T do paciente, induzem a remissão nos pacientes com LLA recidivante com notável eficácia, embora com toxicidade significativa.
As imunoterapias disponíveis para LLA recidivada ou refratária incluem:
- Blinatumomabe
- Inotuzumabe ozogamicina
- Tisagenlecleucel
Blinatumomabe, um ligante bioespecífico de linfócitos T CD3 direcionado ao CD19, prolonga a sobrevida geral em crianças e adultos com LLA precursora de linfócitos B recidivada ou refratária, seja Ph + ou Ph-.
A síndrome de liberação de citocinas e as intoxicações neurológicas (p. ex., convulsões, encefalopatia com consciência alterada, alterações na fala, na coordenação e/ou no equilíbrio) são as toxicidades potencialmente fatais. Pode ser necessária a interrupção do blinatumomabe com ou sem o uso de altas doses de dexametasona. Os sintomas neurológicos mais comuns após o uso de blinatumomabe são cefaleia e tremor .
Inotuzumabe ozotamicina, um conjugado anticorpo-fármaco com caliqueamicina direcionado ao CD22, também está disponível para adultos com LLA precursora de linfócitos B recidivada ou refratária. Um estudo encontrou taxas de remissão significativamente mais altas após 1 a 2 ciclos de terapia com inotuzumabe ozogamicina do que com quimioterapia convencional . O inotuzumabe pode causar hepatotoxicidade, incluindo doença veno-oclusiva fatal e com risco de morte e está associado a maior mortalidade não associada à recidiva pós-transplante.
Tisagenlecleucel, uma imunoterapia de linfócitos T autóloga geneticamente modificada direcionada ao CD19, está disponível para o tratamento de pacientes de até 25 anos com LAA precursora de linfócitos B que é refratária ou apresentou 2 ou mais recidivas. Podem ocorrer síndrome de liberação de citocinas e toxicidade neurológica fatal ou com risco de morte .
Outros agentes disponíveis, mas para os quais não foram demonstrados resultados clinicamente significativos de maneira convincente, incluem:
- Vincristina lipossômica (um alcaloide da vinca): para adultos com LLA Ph- com pelo menos 2 recidivas ou que progrediu apesar de ≥ 2 terapias antileucêmicas
- Clofarabina (um análogo de nucleosídeo purina): para pacientes de 1 a 21 anos com LLA recidivada ou refratária após ≥ 2 regimes prévios
- Pró-fármaco análogo à nelarabina (um nucleosídeo purina) de guanosina arabinosídeo: para LLA de linfócitos T que não respondeu ou recidivou após ≥ 2 regimes prévios
Transplante de células-tronco depois de quimioterapia ou imunoterapia de reindução oferece a maior esperança de remissão ou cura a longo prazo se houver um irmão com HLA idêntico. Células de outros parentes ou de doadores compatíveis sem parentesco, às vezes, são usadas. Transplante raramente é realizado em pacientes com > 65 anos porque a probabilidade de sucesso é muito pequena e os efeitos adversos provavelmente serão fatais.
O tratamento de recidiva do SNC inclui metotrexato intratecal (com ou sem citarabina ou corticoides) 2 vezes por semana até o desaparecimento de todos os sinais e sintomas. O papel do uso contínuo do fármaco intratecal ou da irradiação do sistema nervoso central não é claro.
A recidiva testicular pode ser clinicamente evidenciada por edema firme e indolor em um testículo ou identificada na biópsia. Se houver envolvimento testicular unilateral clinicamente evidente, o testículo aparentemente não envolvido deve ser submetido à biópsia. O tratamento consiste em radioterapia do testículo envolvido e administração de terapia de reindução sistêmica.
Cuidados de suporte
O cuidado de suporte é similar nas leucemias agudas e pode incluir:
- Transfusões
- Antimicrobianos
- Hidratação e alcalinização da urina
- Suporte psicológico
Administram-se transfusões de eritrócitos e, às vezes, plaquetas conforme necessário a pacientes com sangramento ou anemia. Realiza-se a transfusão plaquetária profilática quando as plaquetas caem para < 10.000/mcL. A anemia (hemoglobina < 7 ou 8 g/dL) é tratada com transfusões de papa de hemácias. A transfusão de granulócitos não é rotineiramente feita.
Antimicrobianos são muitas vezes necessários para profilaxia e tratamento porque os pacientes são imunodeprimidos; nesses pacientes, as infecções podem evoluir rapidamente com breve pródromo clínico. Após testes e culturas apropriadas, pacientes febris com contagem de neutrófilos < 500/μL devem iniciar tratamento com antibiótico bactericida de largo espectro que é eficaz contra microrganismos gram-positivos e gram-negativos (p. ex., ceftazidima, piperacilina e tazobactamo, meropeném).
Infecções fúngicas, especialmente pneumonias, estão se tornando mais comuns; essas infecções são difíceis de diagnosticar, assim deve-se fazer TC do tórax cedo (isto é, dentro de 72 h depois da manifestação de febre neutropênica, dependendo do grau de suspeita). Terapia antifúngica empírica deve ser administrada se a terapia antibacteriana não for eficaz em 72 h.
Há uma interação medicamentosa significativa entre a vincristina, que é comumente usada em todos os regimes de tratamento da LAA, e antifúngicos azólicos. Em pacientes com pneumonite refratária, deve-se suspeitar de Pneumocystis jirovecii ou infecção viral e confirmada por broncoscopia e lavagem broncoalveolar, tratando-a adequadamente. Indica-se posaconazol, um fármaco antifúngico triazólico de 2geração, para profilaxia primária em pacientes com > 13 anos e alto risco de desenvolver infecções invasivas por Aspergillus e Candida por causa da imunossupressão (p. ex., receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas com doença de enxerto versus hospedeiro).
Em pacientes com imunossupressão induzida por fármacos (p. ex., uso prolongado de corticosteroides para o tratamento da LLA), sulfametoxazol/trimetoprima (SMX/TMP), indica-se dapsona, atovaquona ou pentamidina para prevenir pneumonia por P. jirovecii. Em geral, recomenda-se profilaxia com aciclovir ou valaciclovir para todos os pacientes.
Hidratação, alcalinização da urina com bicarbonato de sódio IV, e alopurinol ou rasburicase podem prevenir e tratar a hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia e hiperpotassemia (i. e., síndrome da lise tumoral) causadas pela rápida lise das células leucêmicas durante a terapia inicial na LLA. Minimiza-se a hiperuricemia reduzindo a conversão da xantina em ácido úrico administrando alopurinol (um inibidor da xantina oxidase) ou rasburicase (uma enzima recombinante de urato oxidase) antes de começar a quimioterapia.
Apoio psicológico pode ajudar os pacientes e seus familiares a superar o choque da doença e os rigores do tratamento para condição potencialmente fatal.
Referências sobre tratamento
1. Berry DA, Zhou S, Higley H, et al: Association of minimal residual disease with clinical outcome in pediatric and adult acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis. JAMA Oncol 3(7): e170580, 2017. doi:10.1001/jamaoncol.2017.0580
2. Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al: T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet385(9967):517–528, 2015.
3. Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, et al: Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 376(9):836–847, 2017.
4. Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al: Inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 375(8):740–753, 2016.
5. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al: Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 378(5):439–448, 2018.
Traduzido por Momento Saúde
