A neurofibromatose é uma síndrome neurocutânea (uma síndrome neurológica e manifestações cutâneas).
Tipos
Existe vários tipos de neurofibromatose.
Neurofibromatose tipo 1 (NF1, ou doença de von Recklinghausen) é mais prevalente, ocorrendo em 1 de 2.500 a 3.000 pessoas. Ela causa manifestações neurológicas, cutâneas e, algumas vezes, de tecidos moles e ósseas. O gene para a NF1 está localizado na banda 17q11.2 e codifica a síntese da neurofibrina; > 1.000 mutações foram identificadas. Embora seja uma doença autossômica dominante, 20 a 50% dos casos são provocados por uma mutação de células germinativas de novo.
Neurofibromatose tipo 2 (NF2) é responsável por 10% dos casos, ocorrendo em cerca de 1 em 35.000 pessoas. Ela se manifesta principalmente como neuromas acústicos bilaterais congênitos (schwannomas vestibulares). O gene para a NF2 está localizado na banda 22q11 e codifica a síntese da merlina, um supressor de tumores; 200 mutações foram identificadas. A maioria das pessoas com NF2 herda-a de um dos pais.
Schwannomatose, uma doença rara, é classificada como um 3º tipo de neurofibromatose. Em 15% dos casos, esse tipo é familiar e está relacionado com uma mutação de linha germinal no gene SMARCB1, um gene supressor de tumores localizado no 22q11.23, muito perto do gene NF2.
Já nos demais casos, a base genética não é bem compreendida, mas no tecido de alguns pacientes, outras mutações no mesmo gene estão envolvidas. Dois ou mais schwannomas se desenvolvem nos nervos espinais e periféricos e às vezes são muito dolorosos; mas neuromas do acústico não se desenvolvem. Schwannomatose costumava ser considerada uma forma da NF2 porque vários schwannomas estão presentes em ambas as doenças; entretanto, o quadro clínico é diferente e os genes envolvidos são distintos.
Neurofibromas periféricos e centrais
Os tumores podem ser periféricos ou centrais.
Os Neurofibromas periféricos são comuns em NF1 e podem se desenvolver em qualquer local ao longo do percurso dos nervos periféricos. Os tumores são neurofibromas, que se desenvolvem a partir de bainhas nervosas e consistem em misturas de células de Schwann, fibroblastos, células neuronais e mastócitos. A maioria aparece na adolescência. Ocasionalmente, eles se transformam em tumores malignos da bainha dos nervos periféricos. Há múltiplas formas:
- Neurofibromas cutâneos são macios e carnudos.
- Neurofibromas subcutâneos são firmes e nodulares.
- Neurofibromas plexiformes nodulares que podem envolver as raízes dos nervos espinais, crescendo tipicamente através de um forâmen intervertebral, formando uma massa intra e extramedular (tumor em forma de halter). A parte intramedular pode comprimir a medula espinal.
- Neurofibromas plexiformes difusos (nódulos subcutâneos ou com aumento do crescimento amorfo na linha basal óssea ou células de Schwann) que podem ser deformantes e produzir deficits distais ao neurofibroma. Neurofibromas plexiformes podem se tornar malignos e parecem ser os precursores mais comuns dos tumores malignos da bainha dos nervos periféricos em pessoas com NF1.
- Schwannomas são derivadas de células de Schwann, raramente sofrem transformação maligna, e podem ocorrer nos nervos periféricos em qualquer parte do corpo.
Tumores centrais têm várias formas:
- Gliomas óticos: esses tumores são astrocitomas pilocíticos de baixo grau, que podem ser assintomáticos ou podem progredir o suficiente para comprimir o nervo óptico e causar cegueira. Eles ocorrem em crianças mais novas; esses tumores geralmente podem ser identificados aos 5 anos de idade e raramente se desenvolver após os 10 anos de idade. Ocorrem na NF1.
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Neuromas acústicos (schwannomas vestibulares): esses tumores podem causar tonturas, ataxia, surdez e zumbido devido à compressão do 8º par craniano; às vezes causam fraqueza facial decorrente da compressão do 7º nervo adjacente. Eles são a característica distintiva da NF2.
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Meningiomas: esses tumores se desenvolvem em algumas pessoas, particularmente naquelas com NF2.
Sinais e sintomas
Neurofibromatose tipo 1 (NF1)
Na maioria dos pacientes com neurofibromatose tipo 1 (NF1) é assintomática. Alguns apresentam-se com sintomas neurológicos ou anormalidades ósseas. Em > 90%, as lesões de pele características estão presentes ao nascimento ou se desenvolvem na infância.
As Lesões café com leite são máculas marrons médias semelhantes a sardas, geralmente distribuídas pelo tronco, pela pelve e pelas dobras flexoras dos cotovelos e dos joelhos. Embora as crianças que não têm neurofibromatose possam apresentar 2 ou 3 máculas café-com-leite, crianças com NF1 têm ≥ 6 dessas máculas e frequentemente muitas mais. Essas máculas têm > 5 mm em crianças pré-púberes atadas e > 15 mm em pacientes pós-púberes.
Os Neurofibromas cutâneos, que surgem ao longo de pequenos nervos periféricos, são comuns. Durante a infância, surgem esses tumores cutâneos avermelhados de vários tamanhos e formatos em número que varia entre alguns e centenas. Em geral, são assintomáticos.
Já os Neurofibromas plexiformes podem se desenvolver e têm tendência a crescer até tamanhos grandes, causando estruturas irregularmente espessadas e distorcidas, às vezes com deformidades grotescas que podem pressionar os nervos e outras estruturas. Neurofibromas plexiformes também podem envolver os pares cranianos, tipicamente o 5º, 9º e 10º.
Sintomas neurológicos
Os sintomas neurológicos variam, mas estão relacionados ao local e número de neurofibromas. Neurofibromas maiores podem pressionar o nervo de origem e causar parestesia distal, dor e perda sensitiva ou fraqueza, dependendo da função do nervo envolvido.
Já os Neurofibromas que se formam ao longo das raízes nervosas espinhais, especialmente onde as raízes nervosas estão contidas pelo osso, podem comprimir as raízes nervosas e causar dor radicular, fraqueza ou perda sensorial generalizada na distribuição daquele nervo. Neurofibromas plexiformes que comprimem os pares cranianos causam deficits típicos desses nervos.
Anomalias do esqueleto incluem:
- Displasia fibrosa
- Cistos ósseos subperiostais
- Pedículos vertebrais
- Escoliose
- Adelgaçamento do córtex dos ossos longos
- Pseudoartrose
- Ausência da grande asa do osso esfenoide (parede orbital posterior), com consequente exoftalmia pulsátil
Neurofibromatose (alterações esqueléticas)
Portanto alguns pacientes apresentam glioma óptico e nódulos de Lisch (hamartomas da íris). Gliomas ópticos são tipicamente assintomáticos e não requerem tratamento, a menos que aumentem progressivamente de tamanho.
Em pacientes com NF1 também podem ter alterações nas paredes arteriais que podem levar à síndrome de Moyamoya (estenose ou oclusão das artérias dentro e ao redor do círculo de Willis com formação de pequenas artérias colaterais) ou aneurismas das artérias intracranianas. Algumas crianças apresentam problemas de aprendizado e macrocefalia discreta.
Neurofibromatose (nódulos de Lisch)
As Crianças e adolescentes com NF1 podem ter leucemia crônica mielomonocítica infantil (leucemia mielomonocítica juvenil) e rabdomiossarcoma. Feocromocitomas podem ocorrer em qualquer idade.
Os tumores malignos são muito menos comuns, mas ainda mais comuns do que na população em geral; eles incluem gliomas estaminais supratentoriais ou de tronco encefálico e transformação de neurofibromas plexiformes em tumores malignos da bainha dos nervos periféricos. Esses tumores podem ocorrer em qualquer idade.
Neurofibromatose tipo 2 (NF2)
Na neurofibromatose tipo 2 (NF2), desenvolvem-se neuromas bilaterais do acústico e tornam-se sintomáticos na infância ou na idade adulta precoce. Provocam surdez, instabilidade e, às vezes, cefaleia ou fraqueza facial. Podem aparecer massas no 8º par craniano (vestibulococlear). Os familiares podem apresentar gliomas, meningiomas ou schwannomas.
Schwannomatose
Na schwannomatose, vários schwannomas se desenvolvem nos pares cranianos, espinhais e periféricos. Neuromas acústicos não se desenvolvem, e não ocorre surdez nos pacientes. Além disso, os outros tipos de tumores que às vezes ocorrem em doenças neurocutâneas não se desenvolvem.
O primeiro sintoma da schwannomatose geralmente é dor, que pode se tornar crônica e grave. Outros sintomas podem se desenvolver, dependendo da localização das schwannomas.
Diagnóstico
Avaliação clínica
Ressonância Magnética do cérebro ou TC de crânio
A maioria dos pacientes com NF1 é identificada durante exame de rotina, exame por queixas cosméticas ou avaliação de história familiar positiva.
O diagnóstico de todos os 3 tipos é clínico ( Diagnóstico da neurofibromatose) por exame físico detalhado focado nos sistemas cutâneo, esquelético e neurológico. Deve-se suspeitar e monitorar a NF1 em crianças com múltiplas manchas café-com-leite mesmo que não tenham outras características ou história familiar da NF1.
Faz-se MR cerebral em pacientes com sinais ou sintomas neurológicos e, quando testes visuais detalhados não são possíveis, em crianças mais novas que atendem os critérios clínicos para NF1 e que podem ter glioma óptico. RM ponderada em T2 pode mostrar espessamento ou tortuosidade dos nervos ópticos e lesões hiperintensas no parênquima que mudam ao longo do tempo e se correlacionam com pequenas estruturas císticas na NF1; a RM pode ajudar a identificar neuromas do acústico ou meningiomas na NF2. Se houver suspeita de neuroma acústico, pode-se fazer TC da borda do petroso; ela normalmente mostra canal auditivo aumentado.
Exames genéticos não são normalmente feitos nessas doenças porque nem todas as mutações são conhecidas e nem todos os critérios clínicos são claros.
Tratamento
- Para neurofibromas sintomáticos, possivelmente cirurgia ou remoção por laser ou eletrocautério
- Para tumores malignos, quimioterapia
Nenhum tratamento geral para neurofibromatose está disponível.
O Neurofibromas que causam sintomas graves podem exigir remoção cirúrgica ou, se pequenos, remoção a laser ou eletrocautério.
Já a remoção cirúrgica dos neurofibromas plexiformes pode obliterar a função do nervo envolvido, e os neurofibromas tendem a recorrer no local da remoção. Há ensaios clínicos em andamento que analisam vários tratamentos clínicos para neurofibromas plexiformes e espinais, incluindo o uso de sirolimus.
A maioria dos gliomas ópticos é assintomática e só precisa ser monitorada quanto à progressão. Tanto para os gliomas ópticos progressivos como para lesões do sistema nervoso central que se tornaram malignas, quimioterapia é o tratamento de escolha.
É recomendável o aconselhamento genético. Se um dos pais possui neurofibromatose, o risco para outros filhos é de 50%; se nenhum deles possui a doença, o risco não está claro porque é comum o aparecimento de novas mutações, particularmente na NF1.
Fonte: Por M. Cristina Victorio, MD, Northeast Ohio Medical University
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Guidelines for the diagnosis and management of individuals with NF1 de the United Kingdom Neurofibromatosis Association Clinical Advisory Board
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Diretrizes para a supervisão de saúde de crianças com NF1 da colaboração de especialistas
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Diretrizes da prática clínica para o tratamento de adultos com NF1 do American College of Medical Genetics and Genomics
Traduzido por Momento Saúde
