Leucemia mieloide crônica (LMC)

O cromossomo Philadelphia (Ph) está presente em 90 a 95% dos casos de leucemia mieloide crônica. O cromossomo Ph é o produto de uma translocação recíproca entre os cromossomos 9 e o cromossomo 22, t (9; 22). Durante essa translocação, uma parte do cromossomo 9 contendo o oncógene ABL é translocado para o cromossomo 22 e fundido no gene BCR. O gene de fusão quimérica BCR-ABL é responsável pela produção da tirosina quinase da oncoproteína bcr-abl.

A oncoproteína bcr-abl apresenta atividade não controlada da tirosina quinase, que desregula a proliferação celular, diminui a adesão das células leucêmicas ao estroma da medula óssea e protege as células leucêmicas da morte celular programada (apoptose) normal.

A LMC ocorre quando uma célula progenitora hematopoiética pluripotente anormal inicia a produção excessiva de células de linhagem mieloide, primariamente na medula óssea, mas também em locais extramedulares (p. ex., baço, fígado). Embora a produção de granulócitos predomine, o clone neoplásico inclue eritrócitos, megacariócitos, monócitos e mesmo algumas células B e T. As células-tronco normais são retidas e podem emergir após a supressão por fármaco do clone da LMC.

Não tratada, a LMC passa por 3 fases:

A fase blástica causa complicações fulminantes, lembrando aquelas da leucemia aguda, incluindo sepse e sangramento. Alguns pacientes progridem diretamente da fase crônica para a fase blástica.

Cerca de 85% dos pacientes com LMC estão na fase crônica. A princípio, os pacientes costumam ser assintomáticos, com início insidioso de sintomas inespecíficos (p. ex., fadiga, fraqueza, anorexia, perda ponderal, febre, sudorese noturna, sensação de plenitude abdominal sobretudo no quadrante superior esquerdo, artrite gotosa, sintomas de leucostase como zumbido, estupor e urticária), que podem requerer avaliação.

No início, palidez, sangramento, hematoma fácil e linfadenopatia são incomuns, mas esplenomegalia moderada ou ocasionalmente extrema é usual (60 a 70% dos casos). Com a progressão da doença, a esplenomegalia pode aumentar e ocorrem palidez e sangramento. Febre, linfadenopatia acentuada e envolvimento da pele maculopapular são desenvolvimentos preocupantes.

Suspeita-se mais frequentemente de leucemia mieloide crônica com base em hemograma completo anormal obtido de modo incidental ou durante a avaliação de esplenomegalia.

A contagem de granulócitos é elevada, geralmente < 50,000/mcL nos pacientes assintomáticos e 200.000/mcL a 1.000.000/mcL nos pacientes sintomáticos.

Neutrofilia (um diferencial de leucócitos com desvio para a esquerda), basofilia e eosinofilia são comuns. A contagem de plaquetas é normal ou moderadamente elevada. O nível de hemoglobina costuma ser > 10 g/dL.

Revisão do esfregaço periférico pode ajudar a diferenciar a LMC da leucocitose de outra etiologia. Na LMC, o exame direto de sangue periférico muitas vezes revela granulócitos imaturos, bem como eosinofilia e basofilia absolutas. Entretanto, nos pacientes com leucometria ≤ 50.000 células/mcL e mesmo em alguns com contagem mais alta de leucócitos, os granulócitos imaturos podem não ser vistos.

O exame da medula óssea deve ser feito para avaliar o cariótipo, bem como a celularidade e a extensão da mielofibrose.

Confirmar o diagnóstico identificando o cromossomo Ph em amostras examinadas por testes citogenéticos ou moleculares. A anomalia citogenética Ph clássica não ocorre em 5% dos pacientes, mas o uso de hibridização fluorescente in situ (FISH) ou reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR) pode confirmar o diagnóstico.

Durante a fase acelerada da LCM, anemia e trombocitopenia quase sempre se desenvolvem. Os basófilos podem aumentar e a maturação do granulócito pode ser defeituosa. A proporção de células imaturas podem aumentar. Na medula óssea, mielofibrose pode se desenvolver e sideroblastos podem estar presentes. A evolução do clone neoplásico pode estar associada ao desenvolvimento de novos cariótipos anormais, geralmente um cromossomo 8 extra ou isocromossomo 17q [i(17q)].

A evolução posterior pode levar a uma fase blástica com mieloblastos (60% dos pacientes), linfoblastos (30%) e megacariocitoblastos (10%) e, raramente, eritroblastos. Em 80% desses pacientes, ocorrem anormalidades cromossômicas adicionais.

Como uso de inibidores da tirosina quinase, a sobrevida é > 90% em 5 anos após o diagnóstico para LMC na fase crônica.

Antes da utilização de inibidores da tirosina quinase, 5 a 10% dos pacientes com tratamento morriam em até 2 anos após o diagnóstico; 10 a 15% morriam a cada ano depois disso. A sobrevida média era de 4 a 7 anos.

A maioria (90%) das mortes ocorreu após a fase blástica ou acelerada da doença. A sobrevida média após a crise blástica foi cerca de 3 a 6 meses ou mais, se a remissão foi alcançada.

O tratamento da leucemia mieloide crônica depende do estágio da doença. Inibidores de tirosina quinase (p. ex., imatinibe, nilotinibe, dasatinibe, bosutinibe, ponatinibe) não promovem a cura, mas são extremamente eficazes na fase crônica assintomática e são a escolha inicial para o tratamento de pacientes nessa fase.

Os inibidores da tirosina quinase também são às vezes usados na fase acelerada ou blástica. Reserva-se o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas para pacientes com LMC na fase acelerada ou blástica ou com doença resistente aos inibidores da tirosina quinase disponíveis.

Exceto quando o transplante de células-tronco é bem-sucedido, não se provou que o tratamento é curativo. Mas os inibidores da tirosina quinase prolongam a sobrevida. Alguns pacientes talvez consigam interromper os inibidores da tirosina quinase e manter a remissão. Ainda não se conhece a duração dessas remissões.

Inibidores da tirosina quinase inibem o oncogene BCR-ABL, que é responsável pela indução da LMC. Esses fármacos são extremamente eficazes para alcançar remissões clínicas e citogenéticas completas da LMC positiva para o cromossomo Ph e são claramente superiores a outros regimes farmacológicos (p. ex., interferon com ou sem citarabina).

A resposta à terapia com TKI é o fator prognóstico mais importante em pacientes com LMC. Mede-se a resposta do paciente no início do tratamento e então depois de 3 meses, 6 meses e 1 ano. Pode-se avaliar a resposta com um teste molecular (medição da proteína BCR-ABL) ou um teste citogenético (medição das células cromossômicas Ph+), mas recomenda-se realizar ambos sempre que possível.

Define-se uma resposta molecular maior como BCR-ABL no sangue < 1/1000 (ou menos) do valor esperado para a LMC não tratada. Se, após 12 meses, uma resposta molecular maior é alcançada, pode-se monitorar a resposta a cada 3 a 6 meses por reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real da proteína BCR-ABL; o teste citogenético é necessário apenas no caso de falha ou se o teste molecular padrão não está disponível.

Usa-se seletivamente transplante de células-tronco alogênico, por causa de sua toxicidade e por causa da eficácia dos inibidores de tirosina quinase. Reserva-se o transplante a pacientes com LMC em fase acelerada ou blástica resistente a inibidores da BCR-ABL. O transplante pode ser curativo.

Fonte: Por Ashkan Emadi, MD, PhD, University of Maryland;

Jennie York Law, MD, University of Maryland traduzido por Momento Saúde