Câncer de ovário, trompa de Falópio e peritôneo

Câncer de ovário

O câncer de ovário afeta principalmente as mulheres em perimenopausa e pós-menopausa.

O risco de câncer de ovário aumenta por

• História de câncer de ovário em um parente de 1º grau
• Nuliparidade
• Idade fértil atrasada
• Menarca precoce
• Menopausa atrasada
• História pessoal ou familiar de câncer endometrial, de mama ou de cólon

O risco diminui por:

• Uso de contraceptivos orais

Patologia do câncer de ovário

Os cânceres de ovário são histologicamente diversificados.

A maioria (90%) dos cânceres de ovário se desenvolve a partir de células epiteliais; o restante (tumores de células germinativas, tumores do cordão sexual/estroma) se desenvolve a partir de outros tipos de células do ovário.

O carcinoma epitelial ovariano pode ser dividido em cinco subtipos:

• Seroso de alto grau
• Seroso de baixo grau
• Endometrioide
• Células claras
• Mucinoso

Carcinoma ovariano seroso de alto grau é o subtipo mais comum (> 70%) dos carcinomas epiteliais e geralmente se manifesta em um estágio avançado. Carcinoma ovariano epitelial seroso de alto grau, carcinomas de tuba uterina e carcinomas peritoneais compartilham comportamento e tratamento clínicos. A maioria dos carcinomas serosos de alto grau que se manifesta como uma massa ovariana ou como doença peritoneal se origina nas tubas uterinas, com base em estudos de mulheres com mutações BRCA após salpingo-ooforectomia bilateral de redução de risco.

É mais provável que cânceres ovarianos mucinosos se manifestem no estádio I do que outras histologias; estes cânceres são responsáveis por quase 27% das pacientes com carcinoma epitelial do ovário em estádio I.

Câncer de ovário se dissemina por:

• Extensão direta
• Esfoliação das células na cavidade peritoneal (semeadura peritoneal)
• Disseminação linfática para a pelve e em torno da aorta
• Menos frequentemente, por via hematológica ao fígado ou pulmões

Sinais e sintomas do câncer de ovário

O câncer ovariano pode ser assintomático. Quando há sintomas, eles são inespecíficos (p. ex., dispepsia, distensão abdominal, saciedade precoce, alteração dos hábitos intestinais, aumento na frequência urinária). Posteriormente, geralmente ocorrem dor pélvica, anemia, caquexia e distensão abdominal por aumento do ovário ou ascite.

Uma massa anexial, com frequência sólida, irregular, fixa, e pode ser descoberta casualmente. Os exames pélvico e retovaginal normalmente detectam nodularidade difusa. Poucas mulheres apresentam forte dor abdominal secundária à torção da massa ovariana.

Tumores de células germinativas ou estromais que produzem hormônios podem apresentar efeitos funcionais (p. ex., hipertireoidismo, feminização, virilização).

Diagnóstico do câncer de ovário

• Ultrassonografia (para suspeita de cânceres em estádios iniciais) ou TC ou RM (para suspeita de cânceres em estádios avançados)
• Marcadores tumorais (p. ex., antígeno do câncer [CA] 125)

Suspeita-se de câncer de ovário em mulheres com o seguinte:

• Massas anexiais inexplicáveis
• Distensão abdominal inexplicável
• Mudanças em hábitos intestinais
• Perda ponderal não intencional
• Inexplicável dor abdominal

É mais provável que uma massa ovariana seja câncer em mulheres na pós-menopausa. Cistos benignos funcionais podem simular células germinativas funcionais ou tumores estromais em mulheres em idade reprodutiva.

Uma massa pélvica e ascite frequentemente indicam câncer de ovário, mas, por vezes, indicam síndrome de Meigs (um fibroma benigno com ascite no hidrotórax direito).

Exames de imagem

Se existe a suspeita de câncer em estádio inicial, a ultrassonografia é feita em primeiro lugar; os seguintes achados sugerem presença de câncer:

• Um componente sólido
• Excrescências superficiais
• Tamanho > 6 cm
• Formato irregular
• Baixa resistência vascular detectada por estudos de fluxo transvaginal com Doppler

Se existe a suspeita de câncer em estádio avançado (p. ex., baseada em ascite, distensão abdominal ou nodularidade, ou fixação detectada durante o exame físico), TC ou RM é feita geralmente antes da cirurgia para determinar a extensão de câncer.

Marcadores tumorais

Marcadores tumorais para tumores não epiteliais (p. ex., tumores de células germinativas, tumores estromais) consistem na subunidade beta da gonadotropina coriônica humana (beta-hCG), desidrogenase láctica (LDH), alfa-fetoproteína e inibina; são tipicamente medidos em pacientes jovens, que têm maior risco desses cânceres. O CA 125 também é medido. Em pacientes na perimenopausa e pós-menopausa, somente o CA 125 é medido, porque na maioria das vezes os cânceres de ovário nessa faixa etária são tumores epiteliais. O CA 125 está elevado em 80% dos cânceres epiteliais do ovário avançados, mas pode estar dentro do intervalo normal nos estádios iniciais. Também pode estar levemente elevado na endometriose, doença inflamatória pélvica, gestação, miomas, inflamação peritoneal ou câncer peritoneal não ovariano.

Uma massa pélvica e cística mista sólida em mulheres na pós-menopausa, especialmente se o CA 125 estiver elevado, levanta suspeita de câncer de ovário.

Histologia

Não se recomenda biópsia rotineiramente, a menos que a paciente não seja candidata à intervenção cirúrgica, porque pode causar extravasamento das células e agravamento do câncer. Raramente, quando a biópsia é realizada, as amostras são obtidas por biópsia com agulha para massas ou por aspiração com agulha para líquido ascítico.

No caso de massas de aparência benigna na ultrassonografia, repete-se este exame em 6 semanas e então a cada 3 a 6 meses até confirmar que nenhuma característica maligna está se desenvolvendo. Entre as massas benignas que aparecem, incluem-se teratomas císticos benignos (cistos dermoides), cistos foliculares e endometriomas. Massas indeterminadas podem exigir cirurgia exploratória e salpingo-ooforectomia unilateral para confirmar a histologia.

Prognóstico do câncer de ovário

Em mulheres com câncer ovariano, as taxas de sobrevida em 5 anos com o tratamento são:

• Estágio I: 85 a 95%
• Estágio II: 70 a 78%
• Estágio III: 40 a 60%
• Estágio IV: 15 a 20%

O prognóstico é pior quando o grau do tumor é mais alto ou a cirurgia não pode remover todos os tecidos visualmente envolvidos; nesses casos, o prognóstico é melhor quando os tecidos envolvidos podem ser reduzidos a < 1 cm de diâmetro ou, idealmente, a uma quantidade residual microscópica (cirurgia citoredutora).

No câncer ovariano em estágio III ou IV, a taxa de recorrência é cerca de 70%.

Tratamento do câncer de ovário

• Geralmente, histerectomia e salpingo-ooforectomia bilateral
• Cirurgia citorredutora
• Geralmente, quimioterapia pós-operatória com carboplatina e paclitaxel

O tratamento de cânceres de ovário, de tuba uterina e peritoneal depende do estádio, do grau e da histologia:

• Para tumores ovarianos em estágio IA ou IB (confinados ao ovário) e/ou tumores endometrioides de grau 1, o prognóstico é excelente (sobrevida de 90%) após apenas cirurgia.
• Para pacientes no estádio IC, II, grau 3 ou histologia celular clara, é recomendado tratamento quimioterápico adjuvante (p. ex., com carboplatina e paclitaxel).
• Para os estádios III ou IV, a citorredução cirúrgica primária seguida de quimioterapia sistêmica é o tratamento padrão. Quimioterapia neoadjuvante seguida de cirurgia citorredutora é a opção preferível para pacientes que não são candidatas à ressecção cirúrgica (devido à localização e volume do câncer ou por causa de comorbidades).

Em geral, indicam-se histerectomia e salpingo-ooforectomia bilateral; porém, pode-se considerar a preservação da fertilidade conservando o ovário e o útero não afetados no caso de carcinomas não epiteliais do ovário em estádio I ou de carcinomas não epiteliais de baixo grau em pacientes jovens.

As potenciais indicações para quimioterapia neoadjuvante são um ou mais dos seguintes:

• Múltiplas metástases hepáticas
• Linfadenopatia na porta hepatis
• Linfonodos suprarrenais para-aórticos
• Doença mesentérica difusa
• Evidências de doença pulmonar pleural ou do parênquima

Em um grande ensaio clínico randomizado, a quimioterapia neoadjuvante seguida de cirurgia teve menor morbidade perioperatória do que a cirurgia primária seguida de quimioterapia, além de taxas de sobrevida a longo prazo semelhantes .

Estadiamento cirúrgico e citorredução

O procedimento cirúrgico para cânceres de ovário, de tuba uterina e peritoneal inclui o estadiamento e citorredução (todo o tecido visivelmente envolvido é removido cirurgicamente, se possível). A citorredução está associada a maior tempo de sobrevida; o volume de doença residual remanescente após a citorredução correlaciona-se inversamente com o tempo de sobrevida.

A cirurgia citorredutora para câncer de ovário geralmente consiste em:

• Omentectomia supracólica, ás vezes com ressecção retossigmoide (normalmente com reanastomose primária)
• Decapagem peritoneal radical
• Ressecção do peritônio diafragmático ou esplenectomia

Citorredução pode ser:

• Completa: citorredução para doença não macroscopicamente visível
• Ótima: citorredução com doença residual que tem ≤ 1 cm de diâmetro máximo do tumor, conforme definido pelo Gynecologic Oncology Group
• Sub-ótima: citorredução com algum nódulo tumoral remanescente visível > 1 cm

Como a citorredução está associada ao aumento da sobrevida, é importante conseguir prever quando a citorredução não causa doença residual, mas isso é difícil; não há critérios uniformes.

A citorredução ótima é menos provável se os pacientes têm:

• Estado de baixo desempenho
• Idade > 60 anos
• Estado físico 3 ou 4 da American Society of Anesthesiologists
• Comorbidades médicas
• Estado nutricional deficiente
• Doença extra-abdominal
• Tumor de grande volume
• Envolvimento do intestino grosso
• Metástases nos linfonodos retroperitoneais acima dos vasos renais e > 1 cm na maior dimensão
• Envolvimento do fígado parenquimatoso
• CA 125 > 500 U/mL pré-operatório

A classificação de Fagotti, baseada em 7 achados laparoscópicos, pode ajudar a prever a probabilidade da citorredução ideal em pacientes com câncer de ovário avançado. Esse sistema de pontuação atribui um valor de 0 ou 2, dependendo de a doença estar presente em determinados locais. Se a classificação das pacientes é ≥ 10, é muito improvável citorredução ótima. Se a classificação for < 10, são consideradas candidatas à cirurgia citorredutora .

Laparoscopia diagnóstica antes da laparotomia pode evitar que as pacientes passem por uma laparotomia desnecessária, resultando em citorredução abaixo do ideal. A laparoscopia permite que os médicos façam uma biópsia do tecido, produzam um diagnóstico definitivo e analisem a amostra da biópsia. Assim, pacientes que não são candidatas à citorredução podem iniciar o tratamento quimioterápico mais cedo. Achados laparoscópicos indicando que é improvável a citorredução ótima incluem:

• Bolo omental
• Carcinomatose peritoneal ou diafragmática extensa
• Retração mesentérica
• Infiltração intestinal e estomacal
• Metástase superficial do baço e/ou do fígado

Quimioterapia sistêmica ou intraperitoneal

Na maioria das pacientes com câncer ovariano recém-diagnosticado, a doença se disseminou amplamente por todo o peritônio; assim, o tratamento envolve um dos seguintes tratamentos:

• Estadiamento e citorredução, seguidos de 6 ciclos de quimioterapia IV
• Três ciclos de quimioterapia neoadjuvante, seguidos de cirurgia e mais 3 ciclos de quimioterapia

Quimioterapia padrão consiste em 6 ciclos de paclitaxel e carboplatina. Pode-se usar outros fármacos quimioterápicos com base nas características do paciente.

Para certos pacientes com maior risco de recorrência (p. ex., aqueles com derrames pleurais ou ascite e sem mutação BRCA), adicionar bevacizumabe à quimioterapia e continuá-la como terapia de manutenção é uma opção.

Enzimas PARP (poliadenosina difosfato-ribose polimerase) são essenciais para a reparação de rupturas de cadeia simples no DNA. A inibição das enzimas PARP leva a rupturas persistentes de fita simples, que causam acúmulo de rupturas de fita dupla durante a replicação do DNA e, com o tempo, levam à morte das células tumorais.

Em vários ensaios clínicos, a administração de um inibidor dae PARP (PARPi) após a quimioterapia melhorou a sobrevida livre de progressão em mulheres com câncer ovariano endometrioide seroso ou de alto grau e que realizaram a quimioterapia de primeira linha, mesmo que não tivessem uma mutação nos genes BRCA1 ou BRCA2 (3, 4, 5, 6).

Dois ensaios clínicos controlados por placebo avaliaram a terapia de manutenção com um PARPi em pacientes que responderam à terapia de primeira linha contendo platina. O estudo SOLO1 avaliou olaparibe em pacientes com mutação de linhagem germinativa ou somática no BRCAm (7); o estudo PRIMA/ENGOT-Ov26 avaliou o niraparibe em pacientes com câncer ovariano avançado recém-diagnosticado [não restrito a portadores do gene BRCAm (4)].

O estudo VELIA incluiu pacientes com carcinoma seroso ovariano de alto grau em estádio III ou IV sem tratamento prévio. Esse estudo com três braços comparou a quimioterapia padrão isolada versus a quimioterapia padrão mais veliparibe versus quimioterapia padrão mais veliparibe seguido de terapia de manutenção com veliparibe (3). A sobrevida livre de progressão foi mais longa com quimioterapia com veliparibe mais manutenção com veliparibe.

Sugeriu-se quimioterapia intraperitoneal com cateter como uma alternativa à quimioterapia IV. A quimioterapia intraperitoneal entrega os fármacos quimioterápicos diretamente na superfície peritoneal e, assim, elimina a doença microscópica residual. No câncer de ovário em estádio avançado, o tratamento combinado com quimioterapia intraperitoneal e IV parece prolongar a sobrevida geral após cirurgia citorredutora primária (8). Essa abordagem não é isenta de complicações; complicações relacionadas com o cateter podem limitar seu uso (9).

A administração direta de quimioterapia na cavidade abdominal sob condições hipertérmicas (HIPEC) no intraoperatório após citorredução foi usada em pacientes com câncer de colo e está sendo estudada para o câncer de ovário. O potencial benefício da quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) é a maior sensibilidade à quimioterapia pelo prejuízo no reparo do DNA, indução de apoptose e ativação de proteínas de choque térmico.

Mesmo que a quimioterapia resulte em uma resposta clínica completa (exame físico normal, CA 125 normal e TC negativa de abdome e pelve), aproximadamente 50% das pacientes com câncer em estádios III ou IV têm tumores residuais. Dentre as pacientes com elevação persistente de CA 125, 90 a 95% têm tumor residual.

Doença recorrente

Pode-se detectar a recorrência do câncer de ovário sorologicamente com marcadores tumorais (p. ex., CA 125) e/ou por sinais radiológicos de progressão. O tratamento da recorrência depende do tempo entre a conclusão do tratamento com platina e a detecção da recorrência [intervalo livre de platina (ILP)]:

• Um ILP de ≥ 6 meses sugere doença sensível à platina.
• Um ILP de < 6 meses sugere doença resistente à platina.

O principal tratamento para pacientes com câncer de ovário recorrente é a terapia sistêmica. Se o câncer recomeçar ou progredir após quimioterapia efetiva, a quimioterapia é reiniciada. Fármacos úteis para câncer de ovário podem incluir doxorrubicina lipossomal, docetaxel, paclitaxel, gencitabina, bevacizumabe e uma combinação de ciclofosfamida mais bevacizumabe ou gemcitabina mais cisplatina (10). A terapia com agentes biológicos está sob estudo.

Se o câncer ovariano sensível à platina recorrer, usa-se um inibidor de PARP — olaparibe, niraparibe ou rucaparib — para terapia de manutenção (11, 12).

Ensaios clínicos randomizados da cirurgia citorredutora secundária em pacientes com câncer de ovário sensível à platina apresentaram resultados variáveis. Diversos ensaios clínicos compararam a citorredução cirúrgica seguida de quimioterapia versus apenas quimioterapia. Em um estudo (GOG-0213), o tempo de sobrevida geral não aumentou, mas em outros trabalhos houve aumento significativo no tempo de sobrevida geral (no DESKTOP III, 53,7 versus 46,0 meses) ou no tempo de sobrevida livre de progressão [no SOC-1, 17,4 versus 11,9 meses (13, 14, 15)].

Referências sobre o tratamento

• 1. Vergote I, Tropé CG, Amant F, et al; Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med 2010;363 (10):943–953, 2010. doi:10.1056/NEJMoa0908806
• 2. Petrillo M, Vizzielli G, Fanfani F, et al: Definition of a dynamic laparoscopic model for the prediction of incomplete cytoreduction in advanced epithelial ovarian cancer: Proof of a concept. Gynecol Oncol. 139 (1):5–9, 2015. doi:10.1016/j.ygyno.2015.07.095 Epub 2015 Jul 18.
• 3. Coleman RL, Fleming GF, Brady MF, et al: Veliparib with first-line chemotherapy and as maintenance therapy in ovarian cancer. N Engl J Med 381 (25):2403–2415, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1909707 Epub 2019 Sep 28.
• 4. González-Martín A, Pothuri B, Vergote I, et al: Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 381 (25):2391–2402, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1910962 Epub 2019 Sep 28.
• 5. Ray-Coquard I, Pautier P, Pignata S, et al: Olaparib plus bevacizumab as first-line maintenance in ovarian cancer. N Engl J Med 381 (25):2416–2428, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1911361
• 6. Moore K, Colombo N, Scambia G, et al: Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 379 (26):2495–2505, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1810858 Epub 2018 Oct 21.
• 7. Banerjee S, Moore KN, Colombo N, et al: Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation (SOLO1/GOG 3004): 5-year follow-up of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 22 (12):1721–1731, 2021. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00531-3 Epub 2021 Oct 26
• 8. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, et al: Intraperitoneal cisplatin and paclitaxelin in ovarian cancer. N Engl J Med 354:34–43, 2006. doi: 10.1056/NEJMoa052985
• 9. Wright AA, Cronin A, Milne DE, et al: Use and effectiveness of intraperitoneal chemotherapy for treatment of ovarian cancer. J Clin Oncol 33:2841–2847, 2015. doi: 10.1200/JCO.2015.61.4776
• 10. Zsiros E, Lynam S, Attwood KM, et al: Efficacy and safety of pembrolizumab in combination with bevacizumab and oral metronomic cyclophosphamide in the treatment of recurrent ovarian cancer: A phase 2 nonrandomized clinical trial. JAMA Oncol 7 (1):78–85, 2021. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.5945
• 11. Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al: Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 366 (15):1382–1392, 2012. doi: 10.1056/NEJMoa1105535 Epub 2012 Mar 27.
• 12. Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, et al: Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): A double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 18 (9):1274–1284, 2017. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30469-2 Epub 2017 Jul 25.
• 13. Coleman RL, Spirtos NM, Enserro D, et al: Secondary surgical cytoreduction for recurrent ovarian cancer. N Engl J Med 381 (20):1929–1939, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1902626
• 14. Harter P, Sehouli J, Vergote I, et al: Randomized trial of cytoreductive surgery for relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 385 (23):2123–2131, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2103294
• 15. Shi T, Zhu J, Feng Y, et al: Secondary cytoreduction followed by chemotherapy versus chemotherapy alone in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (SOC-1): A multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 22 (4):439–449, 2021. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00006-1 Epub 2021 Mar 8.

Traduzido por Momento Saúde