A deficiência de hormônio do crescimento (GH) é a deficiência do hormônio hipofisário mais comum em crianças e pode ser isolada ou acompanhada por deficiência de outros hormônios hipofisários.
Essa deficiência de hormônio de crescimento tipicamente resulta em crescimento anormalmente lento e baixa estatura com proporções normais.
O diagnóstico envolve a medição dos níveis de hormônios hipofisários e TC ou RM para detectar anomalias estruturais da hipófise ou tumores cerebrais.
Seu tratamento geralmente envolve reposição hormonal específica e remoção de qualquer tumor causador.
Pacientes com deficiência de hormônio do crescimento associada a hipopituitarismo generalizado (pan-hipopituitarismo) também terão deficiência de um ou mais dos outros hormônios hipofisários [p. ex., hormônio folículo-estimulante (FSH), hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), tireotropina, hormônio luteinizante (LH), hormônio antidiurético (ADH)].
O hipopituitarismo pode ser primário (um distúrbio hipofisário) ou secundário à interferência na secreção hipotalâmica dos hormônios liberadores específicos que controlam a produção de hormônios hipofisários anteriores (GH, FSH, LH, ACTH, TSH).
Etiologia
A deficiência de hormônio de crescimento pode ocorrer isoladamente ou em associação ao hipopituitarismo generalizado. Nos dois casos, a deficiência de hormônio de crescimento pode ser adquirida ou congênita (incluindo causas genéticas hereditárias). Raramente, não há deficiência de GH, mas os receptores de GH são anormais (insensibilidade ao GH).
Estima-se que a deficiência de hormônio de crescimento isolada ocorra em 1/4.000 a 1/10.000 crianças.
Em geral, ela é idiopática, mas 25% dos pacientes têm uma etiologia identificável. As causas congênitas incluem anormalidades no receptor do hormônio liberador de GH, no gene GH1 e certas malformações do sistema nervoso central.
As causas adquiridas incluem radioterapia do sistema nervoso central (doses elevadas de radiação podem causar hipopituitarismo generalizado), meningite, histiocitose e lesão encefálica. Radioterapia na coluna vertebral, tanto profilática como terapêutica, pode alterar ainda mais o crescimento potencial das vértebras e colocar ainda mais em risco o ganho de altura.
O hipopituitarismo generalizada pode ter causas genéticas, envolvendo mutações hereditárias ou esporádicas que afetam as células da hipófise. Nesses casos, pode haver anormalidades em outros sistemas de órgão, especialmente defeitos na linha média, como fenda palatina ou displasia septo-óptica (que envolve a ausência do septo pelúcido, atrofia do nervo óptico e hipopituitarismo).
Hipopituitarismo generalizado também pode ser adquirido decorrente de muitos tipos de lesões que afetam o hipotálamo (comprometendo a secreção da liberação dos hormônios) ou a hipófise; exemplos incluem tumores (p. ex., mais comumente craniofaringioma), infecções (p.ex.,tuberculose, toxoplasmose, meningite) e doenças infiltrativas. A combinação de diabetes insípido e lesões líticas dos ossos ou do crânio sugere histiocitose de células de Langerhans.
Sinais e sintomas
As manifestações da deficiência do hormônio do crescimento dependem da idade, etiologia subjacente e deficiências hormonais específicas do paciente.
A deficiência de hormônio de crescimento propriamente dita normalmente se manifesta como deficit de crescimento juntamente com atraso no desenvolvimento dos dentes.
A altura está abaixo do 3º percentil e a velocidade de crescimento é de < 6 cm/ano antes dos 4 anos, < de 5 cm/ano dos 4 aos 8 anos e < de 4 cm/ano antes da puberdade. Apesar da baixa estatura, a criança com hipo-hipofisarismo mantém a proporcionalidade normal entre os segmentos corporais superiores e inferiores. A maturação esquelética, avaliada pela idade óssea, está > 2 anos atrás da idade cronológica.
Outras anormalidades podem estar presentes, dependendo do defeito subjacente, e a criança pode ter atraso ou ausência de desenvolvimento puberal. O ganho de peso pode ser desproporcional ao crescimento, resultando em obesidade relativa. Recém-nascidos com defeitos congênitos da hipófise ou hipotálamo podem ter hipoglicemia (que também pode ocorrer em crianças mais velhas), defeitos na linha média (p. ex., fissura palatina), ou micropênis, bem como manifestações de outras deficiências endócrinas.
Diagnóstico
- Avaliação clínica, incluindo critérios de crescimento e outro história médica
- Exames de imagem
- Fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) e níveis do tipo de ligação à proteína IGF 3 (IGFBP-3)
- Geralmente confirmação por meio de testes de estímulo
- Avaliação de outros hormônios hipofisários e outras causas do baixo crescimento
As diretrizes de consenso atuais para o diagnóstico da deficiência de hormônio do crescimento exigem a integração de critérios de crescimento, histórica médica, exames laboratoriais e resultados de exames de imagem.
Avaliação do crescimento
Os dados sobre peso e altura devem ser registrados em um gráfico de crescimento (avaliação auxológica) para todas as crianças. (Para crianças de 0 a 2 anos, ver Curvas de crescimento da OMS ;
A avaliação do eixo GH/IGF-1 inicia com a mensuração dos níveis de IGF-1 e IGFBP-3. O IGF-1 reflecte a atividade do GH e IGFBP-3 é o principal transportador dos péptidos do IGF. Medem-se os níveis de IGF-1 e IGFBP-3 porque os níveis de GH são pulsáteis, altamente variáveis e de difícil interpretação.
Os níveis de IGF-1 variam de acordo com a idade e devem ser interpretados em relação à idade óssea, em vez de à idade cronológica. Os concentrações mais baixas de IGF-1 ocorrem no período neonatal e começo da infância (< 5 anos) e, portanto, não diferenciam de maneira confiável entre normal e subnormal nessas faixas etárias.
Os níveis de IGFBP-3, ao contrário do IGF-1, são menos afetados pela desnutrição e possibilitam a diferenciação entre normal e abaixo do normal em crianças maiores. Na puberdade, é comum que as concentrações de IGF-1 aumentem, e níveis normais ajudam a excluir deficiência de GH. Baixos níveis de IGF-1 em crianças maiores sugerem deficiência de GH; mas níveis de IGF-1 são baixos em doenças além da deficiência de GH (p. ex., privação psicossocial, desnutrição, doença célica e hipotireoidismo).
Em crianças com concentrações baixas de IGF-1 e IGFBP-3, a deficiência de GH costuma ser confirmada pela medida de concentrações de GH. Como as concentrações basais de GH são tipicamente baixas ou indetectáveis (exceto após o início do sono), níveis aleatórios de GH não são úteis e a avaliação do GH requer testes de estímulo.
Entretanto, os testes provocativos não são fisiológicos, estão sujeitos a erros de laboratório e são pouco reprodutíveis. Além disso, a definição de uma resposta normal varia de acordo com a idade, sexo e centro de testes e baseia-se em evidências limitadas.
Estudos de imagens são feitos quando o crescimento é anormal, a idade óssea deve ser determinada por uma radiografia da mão esquerda (por convenção). Na deficiência de GH, a maturação esquelética é habitualmente retardada na mesma extensão da altura. Na deficiência de GH, indica-se avaliação da hipófise e hipotálamo com RM para excluir calcificações e tumores e anormalidades estruturais.
Fazem-se exames laboratoriais de triagem para procurar outras possíveis causas de deficit de crescimento, incluindo:
- Hipotireoidismo (p. ex., tireotropina, tiroxina)
- Doenças renais (p. ex., níveis de eletrólitos, creatinina)
- Condições inflamatórias e imunes (p. ex., anticorpos antitransglutaminase tissular, VHS)
- Doenças hematológicas (p. ex., hemograma com diferencial)
Se achados físicos ou se o padrão de crescimento difere significativamente da família, indica-se exame genético para síndromes específicas (p. ex., síndrome de Turner).
Se a suspeita de deficiência de GH é alta, testes adicionais da função hipofisária são feitos (p. ex., ACTH, níveis séricos às 8h de cortisol, hormônio luteinizante, hormônio folículo-estimulante e prolactina).
Teste provocativo
Em razão de as respostas ao GH serem habitualmente anormais em pacientes com redução da função tireoidiana ou adrenal, o teste provocativo só deve ser feito nesses pacientes após adequada reposição hormonal.
O teste de tolerância à insulina pode ser o teste provocativo mais eficaz para estimular a liberação de GH, mas é raramente feito por causa de seu risco.
Outros testes provocativos são menos perigosos, mas também menos confiáveis. Esses incluem testes que utilizam infusão de arginina (500 mg/kg, IV administrada ao longo de 30 minutos), clonidina (0,15 mg/m2, VO [máximo de 0,25 mg]), levodopa (10 mg/kg, VO, para crianças; 500 mg VO para adultos) e glucagon (0,03 mg/kg, IV [máximo 1 mg]).
E medem-se os níveis de GH em diferentes momentos após a administração do fármaco, dependendo do fármaco.
Como nenhum teste é 100% eficaz em causar a liberação de GH, dois testes de provocação devem ser realizados (geralmente no mesmo dia). As concentrações de GH geralmente atingem picos em 30 a 90 minutos depois da administração de insulina ou do início da infusão de arginina, 30 a 120 minutos após levodopa, 60 a 90 minutos após clonidina e 120 a 180 minutos após glucagon.
A resposta do GH considerada normal é de algum modo arbitrária. Em geral, qualquer nível estimulado de GH > 10 ng/mL é suficiente para excluir a deficiência de GH. Pode-se considerar a deficiência de GH para respostas < 10 ng/mL (alguns centros usam um corte inferior, p. ex., 7 ng/mL) para dois estímulos farmacológicos, mas os resultados devem ser interpretados no contexto dos dados auxológicos. Como os níveis de GH aumentam durante a puberdade, muitas crianças que falham nos testes provocativos de estímulo do GH antes da puberdade podem ter resultados normais após a puberdade ou quando preparados com esteroides gonodais.
Testes de estímulo podem não detectar defeitos discretos na regulação da liberação do GH. Por exemplo, em crianças com baixa estatura secundária a disfunção secretória de GH, o teste de estímulo para liberação de GH costuma ser normal. Entretanto, medidas seriadas das concentrações de GH em 12 a 24 h indicam secreção integrada de GH anormalmente baixa em 12 a 24 h. No entanto, esse teste é caro e desconfortável e, portanto, não é o teste de escolha para deficiência de GH.
Caso se confirme a diminuição da liberação de GH, testes de secreções dos outros hormônios hipofisários e (se anormal) dos hormônios das glândulas endócrinas periféricas junto com exames de imagem da hipófise devem ser feitos, se ainda não foram realizados.
Tratamento
- Suplementação de GH recombinante
- Às vezes, reposição de outro hormônio hipofisário
O tratamento com GH recombinante é indicado para todas as crianças com baixa estatura que tenham deficiência de hormônio de crescimento documentada. As doses costumam ser de 0,03 a 0,05 mg/kg, por via subcutânea, uma vez ao dia. Com o tratamento, a velocidade de crescimento aumenta geralmente para 10 a 12 cm/ano no primeiro ano e, apesar de aumentar mais lentamente a seguir, permanece acima das taxas pré-tratamento. O tratamento é mantido até se atingir altura aceitável ou até a taxa de crescimento cair para menos de 2,5 cm/ano.
Os efeitos adversos do tratamento com GH são poucos, mas incluem hipertensão intracraniana idiopática (pseudo tumor cerebral), deslizamento da epífise da cabeça do fêmur e leve edema periférico transitório. Antes do advento do GH recombinante, usava-se o GH retirado da hipófise. Essa preparação raramente levou à síndrome de Creutzfeldt-Jakob 20 a 40 anos após o tratamento. O GH extraído da hipófise foi utilizado pela última vez na década de 1980.
É controverso se crianças pequenas com características clínicas de deficiência de hormônio do crescimento, mas com secreção de GH e concentração de IGF-1 normais, devem ser tratadas com GH. Vários especialistas recomendam um teste do tratamento com GH por 6 a 12 meses, mantendo o GH apenas se houver duplicação ou aumento de 3 cm/ano na velocidade de crescimento pré-tratamento. Outros se opõem a essa abordagem por ser muito cara, experimental e poder causar efeitos adversos, identificar como anormais crianças normais sob outros aspectos e gerar questões éticas e psicossociais que alimentam a tendência a “excesso de altura”.
Quando outras deficiências hormonais hipofisárias acompanham a deficiência de hormônio de crescimento, reposição hormonal adicional é necessária. Cortisol ( Doença de Addison : Tratamento) e hormônio tireoidiano ( Hipotireoidismo : Tratamento) devem ser repostos durante a infância, adolescência e idade adulta em pacientes quando as concentrações circulantes desses hormônios são baixas.
Diabetes insípido normalmente requer tratamento ao longo da vida com desmopressina na forma de comprimido ou intranasal ( Diabetes insípido central : Tratamento). Quando não ocorre a puberdade normalmente, indica-se tratamento com esteroides gonadais sexuais ( Puberdade tardia).
O tratamento com GH em crianças com baixa estatura em decorrência de radioterapia da hipófise por câncer apresenta risco teórico de causar reincidência de câncer. Entretanto, estudos não mostraram incidência de novos cânceres maior que a esperada ou taxa de reincidência mais elevada. A reposição de GH pode ser instituída com segurança pelo menos 1 ano após o término de tratamento anticâncer bem-sucedido.
Fonte: Por Andrew Calabria, MD, Perelman School of Medicine at The University of Pennsylvania traduzido por Momento Saúde
